Enfermedades lisosomales

Las enfermedades lisosomales son trastornos genéticos que afectan el funcionamiento de los lisosomas, estructuras celulares encargadas de la digestión de materiales. Ejemplos incluyen la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Tay-Sachs y la mucopolisacaridosis. Estas condiciones pueden causar acumulación de sustancias no digeridas en las células, afectando diversos órganos y sistemas del cuerpo.

¿Qué son?

Las enfermedades de depósito lisosomal son trastornos metabólicos hereditarios Los trastornos hereditarios tienen lugar cuando los progenitores transmiten los genes defectuosos que causan estos trastornos a sus hijos. Existen diferentes tipos de trastornos hereditarios. En muchos trastornos metabólicos hereditarios, ambos progenitores del niño afectado portan una copia del gen anómalo. Debido a que, normalmente, son necesarias dos copias del gen anómalo para que se produzca el trastorno, por lo general ninguno de los progenitores lo sufre. Algunos trastornos metabólicos hereditarios están ligados al cromosoma X, lo que significa que una sola copia del gen anormal puede causar el trastorno en los niños varones.

¿Qué es un lisosomas?

Los lisosomas son pequeños componentes del interior de las células. Los lisosomas contienen enzimas que descomponen (metabolizan) muchos tipos de moléculas que entran en la célula. Cuando las enzimas no funcionan correctamente, las moléculas se acumulan, causando daños en muchas áreas del cuerpo.

FISIOPATOLOGÍA 

• Alteración metabólica. Independientemente de la etiología, las EDL tienen en común la patogénesis originada por los sustratos metabólicos acumulados en el lisosoma. El acumulo progresivo de estos productos provoca una distorsión y disfunción celular. La destrucción celular resultante origina eventualmente una disfunción de órganos y tejidos, así como una disfunción orgánica más o menos generalizada.

• Clasificación

Dos sistemas diferentes se vienen utilizando en la práctica para clasificar las EDL, y cada uno de ellos tiene ventajas e inconvenientes. Así, pueden clasificarse de acuerdo con la naturaleza del compuesto principal almacenado.

Clínicamente, esta clasificación es muy útil y bien aceptada. De este modo, los trastorno por la acumulación de fragmentos de glicosaminoglicanos se denominan como mucopolisacaridosis, los originados por almacenamiento de lípidos como lipidosis, etc. 

 

Debe destacarse sin embargo, que en la mayoría de las enfermedades lisosomales existe más de un compuesto acumulado y en algunos trastornos, por diversas razones, el material almacenado puede ser bastante heterogéneo. Por otro lado, algunas glucosidasas lisosomales no son específicas para un sustrato determinado, debido a la existencia de un residuo de azúcar o bien a la estereoquímica de su unión a la molécula. Este residuo y su forma de unión existe tanto en glicosaminoglicanos como en lípidos, por lo que una deficiencia de la enzima puede originar el almacenamiento de ambos. Por ejemplo, la β-galactosidasa, que es deficiente en la gangliosidosis GM1 está implicada en la degradación de los esfingolípidos, oligosacáridos y queratán sulfato, todos los cuales se acumulan en estos pacientes. 

 

 

Desde el punto de vista fisiopatológico, es importante conocer que algunos de los compuestos acumulados en minoría desempeñan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Así pues, la clasificación de acuerdo con el sustrato acumulado no está totalmente sistematizada.

La clasificación en función del defecto molecular, está más acorde con el mecanismo fisiopatológico responsable de la enfermedad. Se justifica, en razón a que algunas de las proteínas alteradas no son hidrolasas lisosomales, por lo que enfermedades con cuadros clínicos similares tienen su origen en defectos moleculares completamente diferentes (Niemann-Pick A y B y Niemann-Pick C), y en que un mismo cuadro clínico (enfermedad de Sanfilippo) puede ser debido a distintos defectos enzimáticos. Esta clasificación, permite pues, el proporcionar una perspectiva terapéutica específica más racional al diseñarla en función del mecanismo molecular responsable.

• Esquema de la ruta metabólica implicada. Existen múltiples rutas metabólicas implicadas en el desarrollo de estas enfermedades, por lo que es prácticamente imposible detallar en este documento cada una de ellas. El trastorno metabólico responsable de las mismas puede visualizarse en tratados específicos.

• Patrón de herencia. Casi todas las EDL se heredan de forma autosómica recesiva, a excepción de las enfermedades de Fabry y Hunter (mucopolisacaridosis tipo II) y la enfermedad de Danon, que lo hacen ligadas al cromosoma X.

Tipos

Los tipos de enfermedades de depósito lisosomal son:

• Mucopolisacaridosis
• Esfingolipidosis
• Lipidosis

Las mucopolisacaridosis se producen cuando el organismo carece de las enzimas necesarias para descomponer y almacenar moléculas complejas de azúcar (glucosaminoglicanos).

La esfingolipidosis ocurre cuando las personas no tienen las enzimas necesarias para descomponer los esfingolípidos, que son compuestos que protegen la superficie celular y cumplen ciertas funciones en las células. Existen muchos tipos de esfingolipidosis.

Las lipidosis se poducen cuando el organismo carece de una de las enzimas que ayudan a la descomposición y la transformación de las grasas (lípidos). Esto puede llevar a la acumulación de sustancias grasas específicas que normalmente habrían sido descompuestas por las enzimas. Al cabo de un tiempo, la acumulación de estas sustancias puede ser nociva para muchos órganos del cuerpo.

Síntomas comunes 

Estas condiciones pueden presentar una amplia gama de síntomas, y aunque la gravedad y la combinación de estos síntomas varían entre las diferentes enfermedades lisosomales, algunos aspectos comunes merecen atención.

• Problemas Neurológicos:
• Deterioro cognitivo: Muchas enfermedades lisosomales pueden afectar la función cerebral, provocando problemas de aprendizaje y memoria.
• Retraso en el desarrollo: Los niños afectados pueden experimentar un desarrollo motor y cognitivo más lento.
• Problemas Motores:
• Espasticidad: Rigidez muscular y dificultad para controlar los movimientos.
• Ataxia: Coordinación motora deficiente, lo que puede llevar a movimientos torpes.
• Problemas Oculares:
• Opacidad corneal: Algunas enfermedades lisosomales pueden afectar los ojos, causando cambios en la córnea que afectan la visión.
• Afectaciones Óseas:
• Osteoporosis: Pérdida de densidad ósea, que puede provocar fracturas más fácilmente.
• Deformidades óseas: Cambios en la estructura ósea que afectan la movilidad.
• Complicaciones Digestivas y Hepáticas: 
• Hepatomegalia: Agrandamiento del hígado.
• Problemas digestivos: Dificultades para procesar y absorber nutrientes.
• Convulsiones: 
• Episodios de actividad eléctrica anormal en el cerebro, que pueden variar en intensidad.

Es fundamental tener en cuenta que estos síntomas pueden manifestarse de manera diferente en cada persona y que la identificación temprana de estos signos es crucial para un diagnóstico y tratamiento efectivos. Ante la presencia de estos síntomas, se recomienda buscar la evaluación de profesionales de la salud especializados en enfermedades lisosomales.

Enfermedades lisosomales múltiples

¿Es posible tener más de una enfermedad lisosomal a la vez? Sí, es posible que una persona pueda tener más de una enfermedad lisosomal simultáneamente. Aunque cada enfermedad lisosomal es causada por la deficiencia de una enzima específica y tiene características clínicas distintas, algunas personas pueden presentar múltiples trastornos lisosomales debido a factores genéticos complejos. Esta situación, conocida como enfermedades lisosomales múltiples o comorbilidad lisosomal, es poco común pero ha sido documentada en la literatura médica. La presencia de múltiples enfermedades lisosomales puede complicar el diagnóstico y el manejo clínico, por lo que es esencial una evaluación médica completa y especializada en estos casos.

Diagnóstico

El diagnóstico de enfermedades lisosomales implica una evaluación integral que combina diversos enfoques. El diagnóstico puede requerir la colaboración de varios especialistas, como genetistas, neurólogos, gastroenterólogos y radiólogos. La confirmación del tipo específico de enfermedad lisosomal es crucial para guiar el tratamiento y la gestión clínica. Dado que estas enfermedades son raras y pueden presentar síntomas similares a otras condiciones, el proceso de diagnóstico a menudo implica la exclusión de otras posibles causas de los síntomas.

• Evaluación Clínica:
• Revisión detallada de los antecedentes médicos y familiares.
• Análisis de los síntomas presentes y su progresión.
• Análisis de Sangre y Orina:
• Medición de niveles de enzimas específicas y análisis de metabolitos para detectar posibles acumulaciones anormales.
• Pruebas Genéticas:
• Identificación de mutaciones genéticas asociadas con enfermedades lisosomales.
• El análisis genético es crucial para un diagnóstico preciso y puede incluir pruebas de secuenciación del ADN.
• Imágenes Médicas:
• Radiografías, resonancias magnéticas u otras pruebas de imagen para evaluar cambios estructurales en huesos, órganos u otros tejidos.
• Biopsia:
• Extracción de una pequeña muestra de tejido para examinarla bajo un microscopio y confirmar la presencia de acumulación de sustancias anormales.
• Pruebas Funcionales:
• Evaluación de la función de los órganos afectados, como el hígado o el sistema nervioso.
• Evaluación de Enzimas Lisosomales:
• Medición de la actividad de enzimas específicas en sangre o tejidos para identificar deficiencias en el funcionamiento lisosomal.

Tratamiento 

El tratamiento para enfermedades lisosomales puede variar según el tipo específico de trastorno y la gravedad de los síntomas. Aunque algunas de estas enfermedades no tienen cura, existen enfoques terapéuticos que buscan aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los afectados. Es fundamental que el tratamiento sea personalizado según la condición específica de cada paciente. La atención multidisciplinaria, que involucre a especialistas en genética, neurología, gastroenterología y otros campos relevantes, es crucial para proporcionar el mejor cuidado posible. 

Algunas opciones de tratamiento incluyen:

• Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE):
• Proporciona la enzima deficiente directamente al organismo para ayudar en la descomposición de sustancias acumuladas.
• Terapia de Substrato Reductor:
• Busca reducir la producción de sustancias que se acumulan anormalmente en las células.
• Terapia Génica:
• Intenta corregir la anomalía genética introduciendo material genético normal en las células afectadas.
• Tratamientos de Soporte:
• Fisioterapia y terapia ocupacional para abordar problemas motores.
• Medicamentos para controlar convulsiones, si están presentes.
• Manejo de Síntomas:
• Tratamiento para problemas óseos y articulares.
• Abordaje de complicaciones digestivas o hepáticas, si es necesario.

• Investigación y Ensayos Clínicos:
• Participación en ensayos clínicos que exploran nuevas terapias y enfoques.

La investigación continua contribuye a la evolución de opciones terapéuticas, y los avances en este campo pueden ofrecer nuevas esperanzas para aquellos afectados por enfermedades lisosomales.